Antimicrobial Synergy For Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

Project Summary/Abstract  The proposed project is an investigation of the synergistic activity of antimicrobial combinations against  carbapenem-­resistant  Enterobacteriaceae  (CRE).  The  principal  investigator,  Dr.  Thea Brennan-­Krohn,  recently  completed  fellowships  in  Pediatric  Infectious  Diseases  and  in  Medical Microbiology  and  is  now  an  Instructor  at  Harvard  Medical  School  and  a  post-­doctoral  fellow  at Beth Israel Deaconess Medical Center. She is interested in improving methods for detection and characterization of antimicrobial synergy in order to guide the treatment of patients infected with highly  resistant  pathogens.  Her  career  goal  is  to  become  a  leading  investigator  in  the development,  implementation  and  interpretation  of  tests  for  detection  of  antimicrobial  synergy. During  the  award  period,  she  will  obtain  a  Master  of  Science  in  Pharmacology  and  will  pursue coursework in clinical and translational research. The proposed research will be carried out under the  mentorship  of  James  Kirby,  MD,  D(ABMM),  an  NIH-­funded  investigator  at  Beth  Israel Deaconess Medical Center whose laboratory investigates topics highly relevant to the proposed project,  including  the  development  of  novel  antimicrobial  susceptibility  testing  methods  and  the investigation of new therapeutics for CRE. Dr. Brennan-­Krohn will be supported during the award period by an advisory committee that includes Dr. George Eliopoulos, a world-­renowned expert on antimicrobial synergy. In the proposed project, Dr. Brennan-­Krohn will initially test antimicrobial combinations  against  a  comprehensive  collection  of  clinical  CRE  isolates  in  order  to  establish combinatorial  spectra  of  activity.  For  this  part  of  the  project,  she  will  use  an  automated checkerboard  array  microdilution  method  that  makes  use  of  the  HP  D300  inkjet  printer-­based dispensing system. She will next develop a novel, fluorescent time-­kill synergy assay in order to investigate the bactericidal kinetics of synergistic combinations. Finally, she will investigate the in vivo  efficacy  and  PK/PD  parameters  of  the  most  effective  combinations  using  an immunocompromised mouse model of CRE infection. Ultimately, the enhanced understanding of synergy  as  well  as  the  technology  developed  and  validated  during  the  proposed  study  are expected to inform the design of prospective clinical trials of combination antibiotic therapy and to establish simple, rapid synergy testing platforms that will for the first time provide synergy data that can be used in a clinically actionable timeframe to guide patient care.